P21, el péptido nootrópico más potente para la neurogénesis

P21, el péptido nootrópico más potente para la neurogénesis

El P21 es un pequeño péptido sintético derivado del CNTF (Ciliary Neurotrophic Factor, o Factor Neurotrófico Ciliar). El CNTF es una hormona polipeptídica y un factor neurotrófico que promueve la síntesis de neurotransmisores y la neurogénesis (creación de neuronas).

Sin embargo, a diferencia del CNTF natural, el P21 es más estable y tiene la capacidad de cruzar la barrera hematoencefálica. El desarrollo de este péptido se logró a través de un proceso llamado mapeo de epítopos, que utiliza anticuerpos para identificar los sitios de unión al objetivo.

El P21 es un tetrapéptido derivado de la región más activa de CNTF (residuos de la sección de aminoácidos 148-151).  A este se le añadió glicina-adamantil al extremo C-terminal para aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica e incrementar su estabilidad.

¿Cómo funciona el P21?

El P21 tiene varios efectos positivos en el sistema nervioso central, pero su impacto principal es en el giro dentado donde actúa para mejorar la neurogénesis y la maduración neuronal en el cerebro.

El giro dentado se encuentra en la formación del hipocampo en el lóbulo temporal del cerebro, y contribuye en la generación de nuevos recuerdos episódicos y en el aprendizaje espontáneo que ocurre en nuevos entornos. Además también juega un papel importante en el procesamiento de la información.

Aunque se le ha denominado como mimético del CNTF, la investigación en modelos de animales muestra que el P21 no se une directamente al receptor CNTF. Lo que sugiere que el péptido P21 no actúa exactamente como un análogo del CNTF. Más bien, su acción para ser más la de un inhibidor de los anticuerpos u otras moléculas que neutralizan el CNTF.

El péptido P21 y su efecto contra el Alzheimer

El P21 ha demostrado ser un prometedor tratamiento para ciertas afecciones neurológicas, especialmente contra el Alzheimer, enfermedad que ocasiona pérdida de memoria, cambios en el estado de ánimo, deterioro en la capacidad de movimiento, entre otros síntomas.

En la enfermedad de Alzheimer (EA), ocurre una pérdida de neuronas y ciertas regiones cerebrales se atrofian, ante este daño la reacción natural del cerebro se traduce en un aumento de la actividad en el giro dentado.

Desafortunadamente, los cerebros envejecidos y afectados por EA carecen de la capacidad de fomentar la neurogénesis y, por lo tanto, el aumento de la actividad en el giro dentado no lleva a  la creación de neuronas nuevas para reemplazar las neuronas afectadas por la enfermedad.

En este punto podemos hablar del P21 y sus efectos positivos, este péptido aumenta la actividad del giro dentado de tal manera que supera esta limitación, lo que ayuda a cambiar el equilibrio de los factores neurotróficos hacia la creación de nuevas neuronas, es decir la neurogénesis.

P21, el péptido nootrópico más potente para la neurogénesis
El Alzheimer ocasiona pérdida de la memoria

Las investigaciones científicas muestran que el apoyo neurotrófico que brinda el P21 conduce a niveles aumentados de Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro (BDNF) y neurotrofina-4, mientras que disminuye el efecto mitogénico del factor de crecimiento de fibroblastos 2 (FCF-2).

Lo interesante aquí es que la administración del P21 antes del inicio de la enfermedad de Alzheimer en modelos animales previene el deterioro cognitivo que suele ocurrir con esta enfermedad. Lo que sugiere que el P21 podría ser incluso más importante como preventivo que como tratamiento potencial de la enfermedad de Alzheimer.

De hecho, los estudios dan indicios de que muchos de los fármacos que se usan contra el Alzheimer pueden no funcionar porque se utilizan demasiado tarde, es decir, cuando el deterioro cognitivo está muy avanzado.

La importancia del Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro en el Alzheimer

Es importante resaltar que el Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro se ha relacionado no solo con el aumento de la neurogénesis, sino también con la regulación a la baja de ciertas enzimas responsables de la formación de placas tau y amiloide en los cerebros de pacientes con enfermedad de Alzheimer.

Específicamente, el BDNF disminuye la actividad de la proteína GSK3-beta, que cataliza tanto la formación de beta amiloide como la fosforilación de la proteína tau, ambos efectos ocasionan el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer que conducen a la inflamación y neurodegeneración.

Vale la pena señalar que la sobreproducción de GSK-3 beta se ha implicado en una serie de procesos patológicos que incluyen la diabetes tipo 2, varias formas diferentes de cáncer y el trastorno bipolar.

Al saber entonces que el P21 puede aumentar el BDNF,  se infiere qmue limitar el depósito de amiloide en el cerebro quizás no sea la única forma de luchar contra la enfermedad de Alzheimer, que es uno de los tratamientos actuales contra la EA.

Esto puede explicar por qué, aunque el depósito de placa comienza temprano en la enfermedad de Alzheimer, no es hasta más adelante en la vida (cuando el equilibrio del factor neurotrófico se aleja de la neurogénesis), que los efectos del depósito se hacen evidentes.

Es así que, combinado con la detección temprana a través de biomarcadores clínicos, el P21 puede ofrecer la primera oportunidad real que ha tenido la neurociencia para ralentizar o incluso detener la progresión de la neurodegeneración.

Como lo explica el Dr. Khalid Iqbal, profesor de neuroquímica en el Instituto de Investigación Básica del Estado de Nueva York: “el problema en la enfermedad de Alzheimer es un desequilibrio entre la muerte neuronal y la neurogénesis”.

P21, el péptido nootrópico más potente para la neurogénesis
El P21 se muestra prometedor como tratamiento contra la neurodegeneración

Los prometedores efectos neurológicos del P21

Existe la esperanza de que el péptido P21 y otros inhibidores de GSK3-beta puedan resultar útiles en el tratamiento de accidentes cerebrovasculares, en el cáncer y especialmente en el trastorno bipolar.

También, se observa que el P21 incrementa la actividad de:

  • Sinapsina I, una proteína crítica para la comunicación sináptica entre neuronas
  • GluR1 (receptor AMPA), un receptor que media la transmisión sináptica rápida
  • NR1, un receptor de glutamato asociado con la plasticidad sináptica y el aprendizaje

Entonces, gracias a estos efectos, más el potencial del P21 para promover la neurogénesis, los investigadores concluyen que el P21 puede ser útil no solo para restaurar la función cognitiva en cerebros enfermos, sino también para estimular esta importante función en cerebros sanos.

Por lo tanto, aunque es importante que las investigaciones para confirmar todos sus beneficios se trasladen a modelos animales y futuros ensayos en humanos, el P21 ya demuestra que puede ser útil como nootrópico y potenciador del rendimiento para tareas cognitivas.

Cerebrolysin vs P21

Existe un mito en el mundo de los nootrópicos que dice que el péptido P21 es un derivado del Cerebrolysin, pero la realidad es muy diferente.

Como ya dijimos, el P21 es un análogo sintético del Factor Neurotrófico Ciliar y este es sólo uno de los varios componentes de Cerebrolysin. El P21 en cambio está compuesto por sólo cuatro aminoácidos de CNTF junto con un grupo adamantano agregado para mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad del compuesto.

Por lo tanto, P21 se puede definir mejor como un análogo sintético y modificado de uno de los componentes individuales de Cerebrolysin.

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Usado con moderación, el cerebrolysin también proporciona beneficios cognitivos importantes.

El Cerebrolysin por su parte es una mezcla de péptidos purificados de cerebros de cerdo, que incluyen el factor neurotrófico derivado del cerebro, el factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales, el factor de crecimiento nervioso y el factor neurotrófico ciliar.

Para el deterioro cognitivo, el Cerebrolysin es un tratamiento inicial efectivo. Desafortunadamente, este beneficio se ve disminuido con el tiempo por los altos niveles de CNTF exógeno que promueven la producción de autoanticuerpos que acaban siendo contraproducentes para el organismo si la medicina se usa demasiado a menudo.

Pero algo digno de mención es que se ha demostrado que el P21 es más eficaz que el Cerebrolysin para prevenir el deterioro cognitivo en estudios con animales.

De hecho, Cerebrolysin prácticamente se ha abandonado como tratamiento a largo plazo porque provoca la producción de autoanticuerpos contra el CNTF y, finalmente, no solo se vuelve ineficaz, sino que en realidad empeora la situación.

Es probable que parte de la razón por la que la cerebrolisina es antigénica (genera anticuerpos) es que es un producto porcino purificado y, por lo tanto, el organismo humano la considera como un agente extraño y la rechaza si se usa de manera continua.

Al contrario de Cerebrolysin, P21 elimina los anticuerpos de CNTF, lo que conduce a una mayor eficacia del CNTF nativo y una mayor neurogénesis.

Sin embargo, no se puede descartar totalmente el uso del Cerebrolysin: cuando se usa de manera puntual, en ciclos cortos, puede generar beneficios cognitivos importantes.

Los usuarios de nootrópicos que han usado Cerebrolysin reportan efectos muy positivos en cuanto al impacto sobre la claridad mental, el procesamiento de la información y los niveles de estrés. Sin embargo, estos efectos parecen disminuir con cada nuevo ciclo.

En comparación, los efectos inmediatos del péptido P21 no suelen sentirse tan fuertes como los de Cerebrolysin, pero sus efectos a medio y largo plazo son mucho más consistentes y parecen ser acumulativos.

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Conclusión

El P21 es un péptido de gran interés, si bien actualmente solo se ha probado en modelos de animales, el potencial en humanos es muy prometedor, tanto como tratamiento potencial para el deterioro cognitivo, como por su capacidad para fortalecer la cognición en individuos sanos.

Y es por este efecto notable sobre los procesos cognitivos como la memoria, la capacidad de enfoque y los razonamientos lógicos, que muchos usuarios han probado este péptido. Además, reportan que tiene un efecto muy sinérgico cuando se combina con el neuropéptido Semax o sus derivados (N-Acetyl Semax amidate, Adamax…).

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